Schnell, aber sicher?

Die Rekordtempo-Suche nach einem Sars-Cov-2-Impfstoff beschäftigt nicht nur die internationale Wissenschaft. Auch die Medien und die breite Öffentlichkeit sind hochinteressiert. Doch wie kann der sonst viele Jahre andauernde Prozess so stark verkürzt werden? Und welche Risiken entstehen dabei?

Impfstoff mit Ampulle und Kanüle

Der Weg der Arzneimittelentwicklung ist lang, beschwerlich und oft erfolglos. Kein Wunder, dass die manchmal sogar jahrzehntelange Vorarbeit solcher Erfindungen normalerweise von der Öffentlichkeit unbeachtet bleibt. Doch nicht so in diesem Jahr. Seit Ausbruch der SARS-Cov-2-Pandemie blicken alle Augen auf die Impfstoffentwicklung. In einer nie dagewesenen, internationalen Kraftanstrengung soll der zeitintensive Prozess auf 12 bis 18 Monate zusammengekürzt werden. Dass in dieser Zeit wohl kaum an allen Stellen das übliche Maß an Sicherheit erreicht werden kann, scheint klar. Dass eine Erprobung über viele Jahre hinweg unsagbar viele Freiheiten und Leben kosten würde, jedoch auch. Nur gute 10 Prozent der Impfstoff-Kandidaten schaffen den Sprung von der Präklinik bis zur Zulassung – über 200 sind bereits im Rennen. Doch wer trägt das zusätzliche Risiko der enormen Beschleunigung? Und wie kann sie überhaupt erreicht werden?

Das Rennen war bereits eröffnet

Die Geschichte eines jeden neuen Arzneimittels beginnt mit der Suche nach einem potenziell geeigneten Wirkstoff. Vielversprechende Naturstoffe und ihre Derivate, aber auch völlig neu designte Moleküle resultieren letztendlich in wertvollen Neuzulassungen – oder bereiten einer alten Idee zumindest frisch patentierte Wege. Im Gegensatz zu vielen anderen Pharmazeutika bestehen Impf-Wirkstoffe nicht aus kleinen Molekülen mit bis zu etwa 50 Atomen, sondern aus komplexen Biomolekül-Strukturen. Unser Immunsystem soll den feindlichen Erreger durch eine Impfung gewissermaßen kennenlernen – um ihn später wiederzuerkennen. Dafür müssen ihm Teile des Erregers angeboten werden, sei es direkt in Form von Virus-Proteinen oder -Partikeln, oder indirekt durch das Einschleusen einer genetischen Information (DNA, RNA) zur Herstellung eben solcher Proteine im eigenen Körper. Welche Teile des Erregers als Basis für eine Vakzine geeignet sind und in welcher Form sie angeboten werden können, kann zu einer schwierigen, bisweilen unlösbaren Aufgabe werden.

Bezüglich eines SARS-Cov-2-Impfstoffes konnte diese Arbeit glücklicherweise wesentlich abgekürzt werden. Der entscheidende Vorteil: Coronaviren sind uns bereits seit langem bekannt. Nach Ausbruch der SARS-Cov- bzw. MERS-Epidemie (2002 bzw. 2012) gab es einige Bemühungen, Impfstoffe gegen jene Corona-Stämme zu entwickeln. Zwar kam es nie zu einer Zulassung, das mittlerweile recht bekannte Spike-Protein (S) der Virenfamilie geriet jedoch bereits in den Fokus der Forschung. Es sitzt auf ihrer Oberfläche, ermöglicht den Eintritt in die Wirtszelle und gilt als Hauptauslöser einer Immunantwort nach Infektion. Zahlreiche aktuelle SARS-Cov-2-Impfstoff-Kandidaten basieren darauf, dieses S-Protein mit dem Immunsystem in Kontakt zu bringen. Dabei werden sowohl protein- als auch nucleinsäurebasierte Konzepte verfolgt.

Präklinische Daten lagen bereits vor

Ist eine mögliche Wirkstoff-Komponente gefunden, werden ihre Eigenschaften in der eigentlichen, präklinischen Phase näher untersucht. Im Fokus stehen hierbei vor allem Funktionalität und Verträglichkeit. Mit Hilfe von standardisierten Experimenten an Zellkulturen und später an Tieren wird nach der gewünschten Immunantwort gefahndet. Gleichzeitig wird überprüft, ob eine giftige oder mutagene Wirkung vorliegt und ob der Stoff von Säugetieren grundsätzlich vertragen wird. Zusammensetzung und Darreichung werden modifiziert, bis eine wahrscheinlich sichere und wirksame Arznei gefunden wurde. Kann diese dann in größerem Maßstab mit hoher Qualität gebrauchsfertig produziert werden, können Hersteller mit Einreichen aller präklinischen Daten klinische Studien beantragen. Für die Genehmigung in Deutschland ist bei Impfstoffen das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zuständig, eine Ethikkommission muss ebenfalls zustimmen.

Normalerweise dauert die präklinische Phase etwa drei bis vier Jahre. Während der Forschung an SARS-Cov- und MERS-Impfstoffen wurden für einige Wirkstoff-Konzepte jedoch bereits umfassende präklinische – und auch klinische – Daten gesammelt. Der Zeitgewinn auf dem Weg zur SARS-Cov-2-Vakzine ist auch der vorzeitigen Genehmigung von Humanstudien vor Abschluss aller Tierversuche geschuldet. Die Aussagekraft von Tierversuchen ist in und ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen häufig begrenzt. Im Rahmen der SARS-Cov- und MERS-Forschung mussten beispielsweise gentechnisch veränderte Versuchstiere eingesetzt werden, um überhaupt erst eine ausreichende Symptomausbildung zu erzeugen. Die Beobachtung einer guten Verträglichkeit und Wirksamkeit bei einigen wenigen Tierarten ist kein Garant für Funktionalität oder das Ausbleiben schwerer Nebenwirkungen beim Menschen.

Der US-Pharmahersteller Moderna erprobte seine experimentelle SARS-Cov-2-Vakzine mRNA-1273 im März sogar noch vor Beginn präklinischer Tierversuche an ersten US-Bürger*innen. Drei von fünfzehn Proband*innen der Hochdosisgruppe hatten mit schweren Nebenwirkungen zu kämpfen, die Studie konnte mit geringen Dosen fortgesetzt werden. Mittlerweile befindet sich mRNA-1273 in der klinischen Phase III. Im Oktober bestätigte auch die europäische Zulassungsbehörde EMA die Aufnahme des Prüfverfahrens.

Klinische Studien: Der Weg zur Kosten-Nutzen-Bilanz

Humanstudien sind der einzige Weg, die Wirksamkeit und Sicherheit eines Arzneimittels zu beurteilen. Erst, wenn ein Wirkstoff an tausenden bis zehntausenden Proband*innen erprobt wurde, kann ermittelt werden, welche Bevölkerungsgruppen wahrscheinlich von der neuen Arznei profitieren und welche lieber Abstand nehmen sollten. Gerade bei Impfstoffen ist die Kosten-Nutzen-Rechnung von äußerster Wichtigkeit – schließlich sollen sie Millionen Menschen prophylaktisch verabreicht werden. Der persönliche Nutzen einer prophylaktischen Medikation ist geringer als der einer therapeutischen. Nicht erfasste, seltene Nebenwirkungen könnten in speziellen Gruppen mit recht hohen Fallzahlen auftreten. Auch deswegen sind, verglichen mit anderen Arzneimitteln, zur Erprobung eines Impfstoffes viele Versuchsteilnehmer*innen nötig.

Normalerweise sind klinische Studien in drei Phasen unterteilt, die gesondert und nacheinander genehmigt, durchgeführt und ausgewertet werden müssen. Phase I arbeitet meist mit einer zweistelligen Zahl völlig gesunder Proband*innen. Sie dient der ersten Charakterisierung des Nebenwirkungsspektrums im Menschen, Dosis und Darreichungsform werden etabliert. In Phase II bzw. III werden hunderte bzw. tausende oder sogar zehntausende Patient*innen hinzugezogen. Die Wirkung des Kandidaten wird mit der eines Placebos verglichen, und genauer, z.B. mit Blick auf verschiedenen Bevölkerungsgruppen, evaluiert. Weniger häufige und seltene Nebenwirkung können eingeschätzt werden. Jede einzelne Phase dauert bei Impfstoffen gewöhnlich zwei bis fünf Jahre an. Erst nach Abschluss aller klinischen Studien kann ein Hersteller den Beginn des Zulassungsverfahrens bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) beantragen.

Rekordgeschwindigkeit: Gefahr für Proband*innen?

Wie können all diese Daten nun in einem Bruchteil der Zeit erhoben und ausgewertet werden? Originelle Ansätze bieten sich hier leider nicht. Einen Großteil vor Zulassung einfach nicht zu erheben, ist zumindest für die EMA keine Option. Verfügbare Kapazitäten rund um den Globus werden verstärkt auf das Durchführen, Auswerten und Genehmigen nötiger Studien gerichtet. Das hat jedoch seine Grenzen und wird die Entwicklung anderer, womöglich wichtiger Medikamente und Impfstoffe langfristig behindern. Weitere Beschleunigung wird durch das Kombinieren klinischer Phasen erzielt. Das bedeutet nicht nur, dass zwei Phasen in einer Studie zusammengefasst werden, um eine höhere Teilnehmer*innenzahl untersuchen zu können; sondern auch, dass klinische Phasen teilweise parallel ablaufen, soweit nationale Behörden es zulassen. Mehrere Jahre Entwicklungszeit werden so in Kürze abgehandelt. Das Risiko tragen vor allem die Versuchsteilnehmer*innen.

Erst im Oktober dieses Jahres musste Johnson & Johnson seine internationale Phase III-Studie mit 60.000 Proband*innen wegen einer „unerklärten Erkrankung“ eines Teilnehmers nach vier Wochen unterbrechen. Auf Konkretisierungen verzichtet das Unternehmen in seiner Pressemitteilung zugunsten des Hinweises, dass unerwünschte Ereignisse passieren können. Außerdem sei unklar, ob der Proband ein Placebo erhalten habe. Zwei Wochen später wurde die Studie fortgesetzt. Es gebe keine Hinweise, dass der Vektorimpfstoff-Kandidat für die Erkrankung „ursächlich war“. Im November liefen die Tests auch in Europa wieder an, hier allerdings nach wie vor in Phase I/II.

Wie das Redaktionsnetz Deutschland und andere Medien berichten , musste auch AstraZenecas Vektor-Impfstoff zwei Studien-Pausen einlegen. Eine Probandin war im Juli an Multipler Sklerose (MS), eine weitere im September an einer autoimmunen Rückenmarksentzündung erkrankt. Auch dieser Vorfall wurde einer unentdeckten MS-Erkrankung zugeordnet. Anscheinend wurde zuvor fälschlicherweise verbreitet, die Probandin habe der Placebogruppe angehört. Nach einer Woche wurde die Phase III-Studie mit 30.000 Teilnehmer*innen fortgesetzt. Das Impfpräparat könnte den Vorfall laut Experten durchaus mitverursacht haben, ebenso sei aber auch ein zufälliges Auftreten möglich. Der Tod eines Probanden einen Monat später sorgte hingegen für keine Unterbrechung – er gehörte tatsächlich der Placebogruppe an.

Die Unterbrechung von Studien ist zwar ein temporäres und wichtiges Alarmzeichen; wie auch die WHO bestätigt, handelt es sich jedoch um eine präventive Routinemaßnahe in der Medikamentenentwicklung. Eine große Zahl von Versuchsteilnehmer*innen bedingt naturgemäß das zufällige Auftreten ernsthafter gesundheitlicher Probleme während des Studienzeitraums, ein Zusammenhang mit der Studie muss nicht vorliegen. Vor allem Hersteller werden nicht müde werden, dies immer wieder zu betonen.

Das Warten auf die Wirksamkeit

Um die Wirksamkeit eines Impfstoffes, die andere Hälfte der Kosten-Nutzen-Bilanz, zu beurteilen, können Versuchsteilnehmer*innen zwar hinsichtlich ihrer Immunantwort untersucht werden. Ob tatsächlich ein Schutz vor einer waschechten Infektion vorliegt, stellt sich jedoch erst heraus, wenn geimpfte Personen mit dem Virus in Kontakt kommen – und das ist eine Frage der Zeit. Erst, wenn unter ihnen genug Infektionen aufgetreten sind, kann festgestellt werden, ob und wie stark die Impfung wirkt. Eine Erprobung in Regionen mit vielen Neuinfektionen führt also schneller zum Ziel. Kürzlich wurde auch an dieser Front mit ersten Erfolgsmeldungen aufgewartet. Nachdem unter den rund 40.000 Studienteilnehmer*innen 94 Infektionen aufgetreten waren, konnte die Wirksamkeit von BioNTechs mRNA-Impfstoff in einer Zwischenanalyse mit mindestens 70 Prozent, wahrscheinlich sogar 90 Prozent angegeben werden. Eine Nachricht, die vor allem in den Ohren von Investor*innen und Spekulant*innen gut klang. Prof. Rüdiger von Kries, Mitglied der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert-Koch-Institutes, dämpfte die Euphorie: Eine Zwischenauswertung liefere eben nur vorläufige, ungenaue Ergebnisse. Die Endauswertung werde nach 164 Infektionen erfolgen.

Absichtliche Infektion als Abkürzung?

Das Londoner Imperial-College verfolgt einen andern Ansatz: Proband*innen sollen ab Januar nach Verabreichen eines Impfstoffkandidaten unter Quarantäne vorsätzlich mit SARS-Cov-2 infiziert werden. Solche „Human Challenge Trials“ (HCT) sind laut WHO nur unter ganz bestimmten Bedingungen ethisch zu rechtfertigen. Sie wurden bereits in der Vergangenheit genutzt, um einzelne Impfstoffe voranzubringen. Bezüglich Covid-19 sind sie umstritten. Der gesamtgesellschaftliche Nutzen einer schnell nachgewiesenen Wirksamkeit steht dem hohen Risiko gegenüber, dem sich die ausschließlich jungen Teilnehmer*innen aussetzen. Auch sie können schwere oder tödliche Krankheitsverläufe erleben, die Pathologie von SARS-Cov-2 ist bisher wenig verstanden und wirksame Medikamente liegen kaum vor. Eine weitere Gefahr: Impfstoff-Kandidaten können die Anfälligkeit für die betreffende Erkrankung erhöhen, wie teilweise auch während der Forschung an anderen Corona-Impfstoffen beobachtet wurde. Die durch die Impfung induzierten Antikörper machten jene Viren nicht unschädlich, sondern begünstigten sogar ihren Eintritt in die Körperzellen. Der HCT-Ansatz wird vor allem wegen seiner Geschwindigkeit und der geringen, nötigen Teilnehmer*innenzahl in Betracht gezogen. Weniger häufige Nebenwirkungen und die Wirksamkeit in speziellen Bevölkerungsgruppen können so nicht ermittelt werden. Eine Fertigstellung der Londoner HCT-Studie wäre frühestens Ende 2021 zu erwarten – erste Zulassungen ohne HCT-Ansatz könnten dann schon seit Monaten vorliegen. Während potenzielle HCT-Teilnehmer*innen berichten, wie sie mit ihrer Entscheidung Gefühle von Ohnmacht und Hilflosigkeit bekämpfen wollen, haben große Hersteller wie AstraZeneca und BioNTech Abstand von dieser Form der Human-Studien zur Erprobung eines Covid-19-Impfstoffes genommen.

Zulassungsprozess: Die entscheidende Hürde

In den letzten Wochen hat die EMA das Zulassungsverfahren der fortgeschrittenen Kandidaten von BioNTech, AstraZeneca und Moderna aufgenommen. Normalerweise nimmt es 210 Arbeitstage in Anspruch, Anträge müssen mit allen präklinischen und klinischen Daten eingereicht werden. In zwei Fragerunden spielt die EMA Unklarheiten an den Hersteller zurück, der diese in einer begrenzten Zeit ausräumen muss. Ein beschleunigtes Verfahren, wie es z.B. bei saisonalen Grippe-Impfstoffen zum Einsatz kommt, kann in 150 Arbeitstagen abgewickelt werden. Das nun initiierte „Rolling Review“-Verfahren beschleunigt den Prozess weiter, indem die EMA fortlaufend Daten aus aktuellen Studien empfängt und prüft, bis eines der Produkte für einen offiziellen Marktzulassungsantrag geeignet ist. Datenlücken und Unklarheiten können so schon im Vorfeld ausgeräumt werden, der offizielle Antrag ist dann bereits teilbearbeitet. Die Dauer dieses beschleunigten Verfahrens ist zunächst nicht begrenzt, die Kapazitäten der EMA allerdings schon.

Nach einer EMA-Zulassung können deutsche Ärzte den Impfstoff auf eigenes Risiko verabreichen. Erst wenn auch die STIKO einen Impfstoff empfiehlt, kann er in den Katalog der gesetzlichen Kassenleistungen aufgenommen werden und die Haftung für ggf. auftretende Schäden geht auf den Bund über. Bis ein Impfstoff bei der Bevölkerung ankommt, stehen jedoch auch die Hürden der Produktion und Verteilung an.

Vertrauen trotz bleibender Risiken

Die wichtigste Strategie zur Entwicklung eines Covid-19-Impfstoffes in Rekordgeschwindigkeit lautet also nicht, Arbeitsschritte zu überspringen und auf zentrale Sicherheitsstandards für die Bevölkerung zu verzichten. Vielmehr werden alle nötigen Studien und Überprüfungen möglichst gleichzeitig durchgeführt. Dass in dieser Hast wichtige Aspekte übersehen und vermehrt Fehler auftreten können, ist nur logisch. Versuchsteilnehmer*innen unter diesen ohnehin erschwerten Umständen zusätzlich risikoreichen HCTs mit einseitigem Informationsgehalt auszusetzen, schießt jedoch eindeutig übers Ziel hinaus. Die europäische Gesamtbevölkerung kann sich durchaus auf einen Impfstoff einstellen, von dem alle oder einige sicher profitieren. Eine Einschränkung ist jedoch unumgänglich: Langzeitwirkungen und Langzeitnebenwirkungen bleiben solange unkalkulierbar, bis eben eine lange Zeit vergangen ist. Die nicht zuletzt gesundheitlichen Langzeitfolgen eines Lebens unter Pandemieschutz können wir hingegen bereits viel besser kalkulieren.

Die Intransparenz der Pharmaindustrie ist indessen weiterhin häufig anzutreffen. Gepaart mit den Nachrichten über undurchsichtig verhandelte Abnahmeverträge und Forderungen nach einem Haftungsausschluss bei verzögerten Folgeschäden zeichnet sich ein Bild, das Misstrauen säen kann. Die in Serie produzierten Nachrichten über jedes Ereignis und Zwischenergebnis erfahren zwar die ungeteilte Aufmerksamkeit der Börsen-Spekulant*innen, dienen jedoch ebenfalls kaum der Vertrauensbildung. Dabei ist diese heute wichtiger denn je. Prof. von Kries appellierte im ARD Extra eindringlich, es müsse alles getan werden, damit sich vor allem ältere Menschen impfen lassen. An sie richtete er einen Aufruf: „Die Wahrscheinlichkeit, an der Erkrankung zu sterben, liegt etwa bei 1:100, das Risiko an der Impfung liegt sicher unter 1:1000. [...] Kinder [...] und Enkel leiden am meisten unter den Maßnahmen [...]. Das ist etwas, das nur beendet werden kann, wenn alle älteren Menschen [...] sich tatsächlich impfen lassen. [...] Wenn nicht für euch, dann tut es für eure Kinder.“

Theresa Roy ist Redakteurin des GID und Mitarbeiterin im GeN.

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18. November 2020

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